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苯丙酮尿症(PKU)，这个名字对多数人而言略显陌生，却是我国新生儿筛查的核心病种之一。作为一种常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，其发病率在我国约为 1/11800，北方地区高于南方。若未能及时干预，蓄积的苯丙氨酸及其代谢产物将对中枢神经系统造成不可逆损伤，但随着 2025 年欧洲最新诊疗指南的发布、新型药物的获批及我国医保政策的完善，PKU 已从 “不治之症” 转变为可长期管理的疾病。
一、解码 PKU：基因缺陷引发的代谢危机
PKU 的本质是基因变异导致的代谢紊乱。正常人体内，苯丙氨酸羟化酶(PAH)会在辅酶四氢生物蝶呤(BH4)的协助下，将食物中的苯丙氨酸转化为酪氨酸，参与蛋白质合成与黑色素生成。而当 PAH 基因或 BH4 代谢相关基因发生突变时，酶活性降低或缺失，苯丙氨酸无法正常代谢，只能在血液、脑组织中蓄积，其代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸等还会通过尿液和汗液排出，产生特征性的 “鼠尿臭味”。
从遗传规律来看，PKU 遵循常染色体隐性遗传模式：父母双方均为致病基因携带者时，子女患病概率为 25%，成为携带者的概率为 50%。PAH 基因位于第 12 号染色体，目前已发现超过 1000 种突变类型，其中 R408W 是我国人群最常见的致病变异，这为基因诊断和遗传咨询提供了重要依据。
二、临床表现：藏在细节里的疾病信号
PKU 患儿出生时多无明显异常，症状通常在 3-6 个月后逐渐显现，1 岁时最为典型，主要集中在三大系统：
神经系统损害是最核心的危害，表现为智力发育落后、语言迟缓、注意力缺陷、多动或自闭症倾向，约 25% 的患儿会出现癫痫发作，BH4 缺乏型患者还可能出现嗜睡和惊厥。外貌特征上，由于酪氨酸合成不足导致黑色素生成减少，患儿头发会由黑变黄、皮肤白皙、虹膜色浅，同时常伴随皮肤干燥、湿疹频发。此外，部分婴儿会出现喂养困难、呕吐、腹泻等消化系统症状，易被误诊为胃肠道疾病。
值得警惕的是，未经治疗的经典型 PKU 患者，智商常低于 50，且损伤不可逆。但这些症状并非不可避免，早期干预能有效阻断疾病进展。
三、诊断标准：最新指南明确筛查与确诊流程
早期诊断是 PKU 治疗的关键，2025 年欧洲 PKU 诊疗指南进一步细化了诊断标准和随访要求：
新生儿筛查是第一道防线。指南强调，新生儿出生后 48-72 小时充分哺乳后，需采集足跟血通过串联质谱法检测苯丙氨酸浓度，若血苯丙氨酸>120μmol/L(2mg/dl)需立即召回复查。确诊需满足血苯丙氨酸浓度持续>360μmol/L，且酪氨酸降低、Phe/Tyr 比值>2，同时结合基因检测明确分型 —— 通过检测 PAH 及 BH4 合成相关基因，可区分经典型 PKU 和 BH4 缺乏型，为治疗方案制定提供依据。
对于筛查结果处于 “灰色地带” 的情况，指南给出明确建议：血苯丙氨酸在 120-360μmol/L 之间的患儿，无需立即治疗，但需随访至至少 6 岁，监测浓度是否升高;而浓度≥360μmol/L 的儿童，必须启动治疗。这一修订打破了以往 “一刀切” 的诊断模式，更贴合个体差异。此外，对高风险家庭，可通过羊水细胞或绒毛膜活检进行产前诊断，降低患病风险。
四、治疗突破：从饮食限制到精准用药
PKU 治疗的核心是控制血苯丙氨酸水平，2025 年的指南和临床进展让治疗方案更趋多元和精准：
饮食治疗仍是基础，核心原则是低苯丙氨酸饮食，同时保证其他氨基酸和营养素的摄入。患儿需食用特制的低苯丙氨酸奶粉和主食，严格限制肉类、蛋类、奶制品等天然高蛋白食物的摄入。指南明确了各年龄段的血苯丙氨酸控制目标：1 岁以下 120-240μmol/L，1-12 岁 120-360μmol/L，12 岁以上 120-600μmol/L，且强调维持浓度稳定比单纯追求低值更重要，因为浓度波动对认知的影响可能更大。
药物治疗的突破为患者带来新希望。2025 年 7 月，美国 FDA 和欧盟委员会先后批准 sepiapterin 用于治疗 1 个月及以上的 PKU 患者，该药通过转化为 BH4 和纠正 PAH 蛋白错误折叠的双重机制，使 84% 的患者血苯丙氨酸水平降至 360μmol/L 以下，部分患者可放宽饮食限制。此外，BH4 反应型患者可使用 Sapropterin dihydrochloride 提升酶活性，成人难治性患者还可选用皮下注射的 Pegvaliase，直接分解苯丙氨酸。对于伴随癫痫发作或神经递质缺乏的患者，需针对性使用抗癫痫药物或补充左旋多巴等营养素。
五、长期管理与保障：让患者无后顾之忧
PKU 的治疗是终身工程，需要多学科协作和社会支持。患者需定期监测血苯丙氨酸浓度、生长发育指标和智力发育情况，根据结果调整饮食和用药方案。2025 年，我国北京、上海等 5 省市已将 PKU 纳入专项保障，特殊奶粉和药物报销比例达 65%-70%，显著减轻了患者家庭的经济负担。
值得一提的是，经规范治疗的 PKU 患者，寿命可接近正常人群，多数能存活至 50-70 岁，且能正常学习、工作和生活。这一成果的背后，是新生儿筛查体系的完善、诊疗指南的更新和医疗保障的加强。
总之，苯丙酮尿症的防治，是一场 “早发现、早干预、终身管理” 的持久战。2025 年最新指南的发布和新药的获批，让我们对疾病的认知和治疗能力达到新高度。对于普通家庭而言，重视新生儿筛查是第一道防线;对于患者家庭，遵循科学的饮食和治疗方案、定期监测复查，是守护健康的关键。随着医学技术的进步，未来基因治疗等创新手段有望进一步改写 PKU 患者的命运，让 “罕见病不罕见，罕见病可治可防” 成为现实。
(姓名：任淑敏，单位：郑州大学第一附属医院，科室：遗传与产前诊断中心，现职称：副主任医师)
